В 329-328 годах до н.э. в Согде вспыхнуло одно из крупнейших в истории восстаний против внешних захватчиков - греко-македонских сил во главе с Александром Македонским. Вождем восстания был местный династ Спитамен. Можно предположить, что еще персами он был выделен как первый среди согдийской знати и даже правитель Согда в составе Бактрийской сатрапии. Скорее всего Спитамен во главе согдийских всадников в составе войск Бактрийской сатрапии участвовал в сражении при Гавгамелах, где бактрийско-согдийская конница доказала, что может наносить ощутимые удары греко-маедонской армии. Многое объясняет свидетельство о том, что Спитамен был женат на ахеменидской принцессе, возможно, дочери Артаксеркса II. Есть свидетельство, что основатель могущественного восточного царства диадох Селевк был женат на дочери Спитамена, а его наследник - Антиох I был внуком Спитамена и тем самым имел ахеменидские корни. После краха Ахеменидской державы Спитамен как и другие местные династы поддержали Бактрийского сатрапа Бесса в борьбе с Александром. После поражения Бесса и выдачи его Александру династы и местное население расчитывали, что Александр ограничит свои амбиции восстановлением ахеменидской системы правления. Однако Александр решил провести ряд устрашающих карательных акций в Согдиане и Бактрии, где унизительной окупации не было почти двести лет. Всадническая знать во главе со Спитаменом при участии конных отрядов массагетов поднимают мятеж и осаждают Мараканду. Основная часть греко-македонского гарнизона была перебита. Оставшиеся укрываются в цитадели. Александр отправляет на помощь осажденному гарнизону в Мараканду военный отряд из 60 гетайров, 800 всадников и 1500 пехотинцев-наемников. Спитамен снимает осаду и, заманив в пустыню, уничтожает двухтысячный греко-македонский отряд. Спасаются только 300 пехотинцев. Это было первое серьезное поражение за весь восточный поход. Александр в ярости. Он спешно прибывает в Мараканду, но войско Спитамена уходит в пустыню. В течение года Спитамен, опираясь на горные районы и союз с массагетами, ведет успешную "партизанскую" войну с греко-македонцами. Восстание потерпело поражение только после решающего сражения осенью 328 года до н.э. и гибели Спитамена. По версии Арриана - "массагеты отрубили ему голову и отослали ее к Александру, чтобы таким образом отклонить опасность от себя". По версии Курция Руфа Спитамен погиб от руки жены, лично отнесшей его голову в лагерь Александра, что также свидетельствует, что местная элита переориентировалась на союз с греко-македонцами.