Род в г. в Ашхабаде, в семье железнодорожного слесаря. После переезда семьи в Ташкент учился в гимназии, а затем в средней школе.

В 1926 году окончил юридический факультет Московского государственного университета и Аграрный институт красной профессуры.

С 1933 года на партийной и научной работе, профессор полит-экономии. Участник Великой Отечественной войны с 1941 по 1945 год, добровольцем пошел на фронт, пройдя путь от рядового до генерал-майора, начальника Политотдела 4-й Гвардейской армии.
В 1946-1947 гг. был редактором "Правды" по отделу пропаганды.
В 1947-1952 гг. - на ответственной работе в ЦК ВКП(б). Один из авторов учебника политэкономии.
В 1952-1956 гг. - главный редактор "Правды".
В составе партийно-правительственных делегаций выезжал в Китай в 1954 году, Югославию и Египет в 1955 году.
В октябре 1953 года избран членом-корреспондентом Академии наук СССР. С 1955 года по 1957 - секретарь ЦК КПСС.
С 1956 по 1957 год кандидат в члены Президиума ЦК КПСС.
2 июня 1956-15 февраля 1957 - министр иностранных дел СССР.

Состоявшийся 22 июня 1957 г. Пленум осудил группу лиц (Молотов, Каганович и "примкнувший к ним Шепилов"), выступивших против Хрущева. На пленуме не удалось доказать принадлежность Д. Т. Шепилова к этой группе, поскольку он не участвовал в ее встречах и не готовил от ее имени документов. Более того, о многих действиях оппозиции Шепилов узнал лишь в ходе пленума. Тем не менее пленум ЦК КПСС вывел его из состава ЦК КПСС и снял со всех государственных должностей.

В ноябре 1957-сер.1959 - директор, зам. директора Института экономики АН Киргизской ССР.

В ноябре 1961 года исключен из рядов КПСС, в 1976 году восстановлен. С 7 сентября 1960 г. до выхода на пенсию 16 ноября 1982 г. работал археографом, затем старшим археографом Главного Архивного управления при Совмине СССР.

Умер в Москве. Похоронен на Новодевичьем кладбище.